个性化免疫治疗的先行者PACT Pharma | Biotech Outlook

以PD-1 / PD-L1抑制剂为代表的肿瘤免疫疗法在过去5年内突飞猛进，取得了许多奇迹般的疗效。它们的基本原理是终止肿瘤细胞抑制人体细胞免疫的信号通路，将这些人体自身的卫兵解放出来，杀灭叛徒(肿瘤细胞)。然而，这类疗法目前只在一部分病人(20%-30%)中取得了极好的抗癌效果，对其他病人则并不显著。不少研究显示，那些取得较好疗效的患者往往在肿瘤组织内已经聚集了能识别肿瘤表面特异标记的T细胞——也就是说，这些预后较好的病人的体内往往已经有许多可以识别出叛徒肿瘤细胞的卫兵。

能不能让其他不具备这种有利条件的病人也能受益于免疫疗法呢？位于美国硅谷的生物科技初创企业PACT Pharma提出了一种基于“合成”这些具有识别肿瘤能力的T细胞的个性化疗法。这套疗法的核心是一种名为imPACT的T细胞提取技术。通过这种技术，医生可以从病人的外周血单核细胞(PBMC)中提取出能够特异性地识别一个病人体内的肿瘤细胞表面标记的T细胞，在体外进行培养扩增后重新注入病人体中、特异性地消灭该病人的癌细胞。

作为最早致力于开发个性化细胞免疫治疗疗法的企业之一，PACT Pharma于2016年创立，联合创始人是三位资深科学家——David Baltimore (加州理工学院教授，著名免疫学家，诺贝尔生理学及医学奖得主)，James Heath (系统生物学研究所主席、教授，曾任加州理工学院教授) 和Toni Ribas (加州大学洛杉矶分校教授，著名癌症免疫学家和临床医生，主持了最早获FDA批准的PD-1抑制剂pembrolizumab在美国的临床一期试验)。公司在A轮融资中获得了包括Google Ventures在内的多个投资人的3160万美元注资。

图1 PACT Pharma的个性化抗肿瘤过继T细胞疗法
图片来源:http://pactpharma.com

在PACT Pharma的这套个性化疗法中，医生首先会从病人体中提取肿瘤样本，通过基因组测序和生物信息学手段分析出其中可以呈递到细胞表面的肿瘤突变蛋白的肽段，即肿瘤抗原(neoantigen)。接下来，通过imPACT技术，医生就能找到病人体内已经存在的可以识别这些肿瘤抗原的T细胞。

在imPACT技术中，这些肿瘤抗原会被载到通过”DNA条形码”标记过的磁纳米颗粒上，每一种肿瘤抗原对应一种条形码。随后，这些磁纳米颗粒被用来富集外周血中能识别对应肿瘤抗原的T细胞。这些被肿瘤抗原富集的T细胞随即会通过一个微流控芯片、被分离为单细胞状态(图2)。通过荧光DNA探针与”DNA条形码”的杂合反应，就能通过荧光显微镜读出每一个T细胞所结合的纳米颗粒上的”DNA条形码”的序列，并据此判断出该T细胞能识别的是哪一种肿瘤抗原。

图2  imPACT技术
图片来源:http://pactpharma.com

至此，医疗人员已经分离出了许多能够识别一个病人体内特异的肿瘤抗原的单个T细胞，并清楚地知道它们之间的对应关系。接下来，就可以通过简单的分子生物学手段分析出这些T细胞的”天眼“——T细胞受体(TCR)的编码序列。使用这些编码序列，生物工程师们可以使用已经成熟的技术、工程改造出特异地识别肿瘤细胞的T细胞，并在体外进行大量扩增。把这批来自于病人自身的可以识别肿瘤的T细胞的”克隆军团“重新注入体内，再配合其他解除肿瘤免疫抑制的广谱疗法(如anti-PD1 抗体)，就可以有效地、特异性地杀灭“叛变””的肿瘤细胞。

我们有幸采访到了PACT Pharma研发团队的一位核心成员（以下简称X博士）。请他更详细地介绍这样一个初创企业的诞生和工作体验。

公司成长故事 ——

核心技术决定起点，管理团队决定发展

问：可以讲讲PACT Pharma是怎样建立起来的吗？

X: 学术界创业一般靠三点：技术，人，资金。我们首先是在学校做出了imPACT技术（见上），感觉可以推向真正的应用。于是我们公司的创始人James Heath, David Baltimore 和Toni Rabis教授就开始调动他们在工业界的人脉和资源的寻找管理团队。他们找来了对我们技术的应用前景比较感兴趣的一家公司，这家公司的CEO就带着他的一部分管理团队来负责PACT Pharma的建立，并凭借着他的关系为公司拉来了包括Google Venture 在内的多笔投资。公司现在正在快速成长，在今年年底的规模会达到五十人左右。

问：为什么公司要依靠一个职业的管理团队，而不是由技术的发明者自己管理？

X: 生物技术领域的创业和IT非常不一样。在IT领域，如果创业者懂技术、又有一些管理经验，就可以直接成为公司的管理者，比如Facebook、Google。但对于生物医药行业，因为涉及到要跟病人、跟临床、跟FDA打交道，所以技术团队直接去做管理的效率太低。但即使是专业的管理团队，如果在生物医疗领域没有过经验，也会对公司的发展制约很大。我们这位CEO之前就是做医疗领域的，所以很多事情的管理就可以更直接、更有针对性。

CEO（管理层）对于一个公司的发展具有决定性的影响。公司里的技术团队目标是解决某些特定的问题，而CEO的任务则是统筹管理人和资源，在某种程度上后者要比前者难很多。比如今天CEO跟大家说，“我们定个小目标…”，那么大家接下来就要开会准备，然后执行具体计划。如果这是一个不成熟的想法，可能整个公司就浪费掉了一两月的时间，因此他们对自己做出的决定需要持非常谨慎的态度。CEO在一定程度上决定了能把这个公司带到什么方向，带到什么层次。

我们公司的CSO也不来自最初的技术团队，他自己在学术界比较有建树之后曾创立过免疫相关的几家公司，属于免疫治疗领域比较有经验的专家，虽然他一开始不了解我们的技术细节，但他的学识让他能够很快的掌握这个技术的各个方面，从而为研发的进一步开展提供许多有用的建议。

个人职业发展 ——

多尝试、多调整，抓住难得的机遇

问：就你个人来说，为什么最后会选择进入工业界，在这样一个startup工作？是什么时间和机会你确立了这个想法？

X: 我读PhD期间做的是生物材料，比较偏应用，但起初我的想法还是单纯要把学术做好，而把学术做好的标准——至少在许多和我当时一起来到美国读书的中国孩子看来——就是要发好文章，做一些新颖、高大上的东西。后来第一篇文章成功发表之后，才慢慢开始想能不能尝试做一些更有短期社会效用的研究，于是我就开始尝试一些在当时与生物材料有些交集的免疫治疗研究。

获得PhD学位之后，我当时也思考过下一步是去工业界还是学术界。那时候自己也还没有一个特别明确的方向，只是对免疫治疗这一块比较有兴趣。我在做完博后之后最终选择进到这个行业，最重要的还是因为这个技术在实验室里已经有了比较令人信服的结果，同时参与合作这个项目的一些老师都比较厉害，也都有把这个技术推向应用的意愿，因此刚好创造了这样一个机会。

如果你问我有没有长期的职业规划，我还是有一个职业目标的，但是至于说在每个阶段非常刻意地去准备，我觉得还是有点不切实际的。因为科研过程中毕竟有很多不可预测的因素，只能说在每完成一个阶段之后，理性分析，较快地修正自己后面的路。这是我认为可能比较可行的方法。

个人工作体验职业发展 ——

初创企业中的研发更像“团体赛”

问：在startup里做研发是怎样的体验？ 在工作模式上与做博后时有什么不同吗？

X: 工作模式跟在学校里其实有一点类似。一般公司分成不同的小组，每个组有自己要解决的问题，大到整个公司、小到小组都会定期开会，保证每个人都清楚项目的总体进度和下一步计划。另外，我们公司目前只做一个产品，大家的专注点就非常统一，各个小组都在集中精力解决跟这个产品有关的某些问题，比较像“团体赛”，这点也跟在学术界不太一样。具体情况也跟不同公司内管理层的风格关系较大。

我自己作为一个研发团队的管理者，还有一个最大的区别是领导研发团队时需要更多管理技能。做博后的时候，跟其他人还都是合作的关系。但是领导团队时，你不仅需要对这个技术足够了解，更需要激励整个团队的成员去把事情做好。另外在公司里你还需要协调跟公司其他部门的关系，来保证有足够的资源做出成果并推广出去。

问：企业的研发在理念上和学术界有怎样的不同？

X: 我觉得最大的不同，就在于做学术的过程中最强调的是“novelty”。如果对基本的科学认知有一些新的帮助，就能被认可。但就企业来说的话，它不一定要求我做的东西是最新的，而是强调这个方案是否是可行的，这个技术本身是不是已经有了令人信服的数据支持，能不能真正解决现有的一些问题。这两者各有侧重。

问：免疫治疗领域现在这么火，平时会因为激烈竞争感到压力吗？

X: 领域里的竞争肯定是激烈的，但是在日常工作里不太能感觉到。激烈的竞争有两种可能的来源：一种是这个行业技术门槛不高，另外一种是这个领域前景非常好。在第二种情况下，虽然竞争激烈，但是拿投资也会相对容易。对于创业者，在拿到资金以后，外面的竞争激不激烈已经关系不大了，主要是要把手头上的事情做好。

求职建议 ——

训练清晰的表达能力和扎实的科研态度

问：有些同学可能觉得去工业界就是做一些重复性的工作。根据您的了解，公司里这种工作性质的岗位普遍吗？

X： 这个要看你在公司中的具体职位，如果你是负责产品研发，重复性工作就会比较少，因为一代产品做完了之后，马上就去做二代产品了——当然，一般解决的问题会更具体、更专注，探索的程度不如学术界那么广。在做新东西的过程中，也肯定会有重复的工作，比如说你如何让这个东西从90%到95%再到99%……相比起研发，生产相关的部门工作重复性就很高，比如质控部门一般会是重复同样的assay来进行检测；生产部门，往往是这批病人做完，再做下一批——基本上都在重复一样的流程。这个是岗位所决定的。

其实在招人的时候，你会看到有些人就非常愿意去做质控，把质量控制得特别好他就会很开心（emmm…）。也会有人就是喜欢每天去尝试新的东西，这种人就比较适合去做产品研发。所以说没有正确或错误的人，只是把正确的人放在了错误的岗位上。

还有要提的一点是，大公司的职位介绍一般会写得非常清楚，工作职责比较明确。小公司往往弹性会大一些。

问：这些不同的岗位你们一般都会招什么学历的人?

X： 都有，这个也是由具体的岗位决定的。但目前由于公司的中心还在研发这一块，所以会以博士毕业生为主，因为我们还是希望我们的研发人员在进入公司之前就已经接受过比较长期而系统的科学训练。即使他们没有免疫治疗领域的从业经验，但通过他们攻读PhD期间受到的教育及获得的成果，我们也能够对他们的科学素养及探究新问题的能力有一个客观的判断。我们公司一般每一个scientist会配一个做一些相对比较重复的辅助性工作的助手，叫research associate (RA)，这样的岗位就对学历要求不是很高了。所以如果你们要在生物相关领域继续发展的话，拿个PhD学位还是很有帮助的（笑）。

问：博士级别的岗位竞争激烈吗？招聘面试的时候是怎样的模式？

X：竞争挺激烈的。现在我们基本上每周都要面试，但不得不说完全符合要求的候选人并不多。 我们面试的第一轮是筛选简历，比如要招收研发人员，那主要筛选的要素包括：是否已获得PhD学位、毕业院校、之前的研究领域是否相关等。 三个条件都符合标准后，简历就会从HR那边传递到Recruit Manager。Manager一般会跟候选人进行一个简单的电话面试，让候选人讲一讲自己之前的课题，然后问几个跟他专业相关的问题，在这个过程中我们能看出来候选人能不能把自己所做的项目用简练的语言介绍清楚。我们没有固定的题库，而是会询问候选人做过的项目细节，如果面试者能把原理和细节讲清楚，那我们就认为他/她至少在刚开始了解这个领域的时候做足了功课、有足够的洞察力。

因此我对你们的建议是，在做自己博士课题的时候，背景阅读和思考要够：用某一个技术的时候，你得知道这个技术的原理；用一个材料的时候，要知道这个材料有怎样的性能等等。最后，就是on-site面试，基本上就是给一个presentation。如果团队里大家都觉得讲得挺好，性格也合适，可以做到跟大家能够比较愉快的沟通交流，那基本上就没有太大的问题了。

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