撰文 | 石悦琳
责编 | 丁霄哲
审稿 | 陈欣泓
大自然里，齿光爪影无处不在，生死存亡一瞬之间。当危险来临时，逃跑虽然是弱者的选择， 但却能换来下一刻的美妙人生。如果把小动物们的原始脑区看作人工神经网络，那么能在第一时间识别危险信号并作出最优反应，必定是网络最重要的目标函数之一。
可以想象，在亿万年的演化中，每个物种都在费尽心血地优化自己防御行为的神经网络结构和参数：为了缩短响应时间、增强行为稳定性，需要降低网络复杂度；为了有针对性地应对而不浪费能量，又需要最小化损失函数。这天然的杰作吸引了众多神经科学家投身其中，试图撬开黑箱一探究竟。于是我们在实验室里看到：
寄居蟹 ：
斑马鱼：
和在实验室看B站的你……
紧张，发懵，甚至有点想消失，演化的力量是如此强大，人类即使已摆脱肢体博弈的生存游戏数千年之久，远古的记忆还是烙刻在了我们的神经系统中。
科学家们不禁要问，到底是什么触发了防御行为？这些信息在神经系统何处被处理？又去向了何方？当你感受到老板的逼近时，让你脊背发凉的可能是老板的脚步声，老板的气味，也可能是老板伟岸的身影投射在了你的电脑屏幕上。而你熟练地切换到电脑桌面的操作，可能是下意识的，也可能是经过分析思考的。这些种种不同的细节，都会牵涉到不同的脑区和机制，而让研究变得更加错综复杂。
的确，很长时间以来，科学家们对小鼠等动物防御机制的研究套路也是五花八门；拿触发逃跑的危险信号来说，有的实验室偏爱使用狐狸体液中的气味元素，而有的则偏好三次元玩偶等等。
这些实验方法的不同选择，来自于捕食者的靠近会以各种不同的形式刺激我们的感官系统。而视觉刺激，作为人类最主要的信息来源，也是大部分动物赖以逃生的关键信号。所以，了解动物们是如何看见危险的，与气味和声音相比，可以为我们了解其背后的神经系统提供更多的线索。
虽然科学家们已经找到了触发不少物种逃跑的的视觉信号，但我们对21世纪的实验室“流量担当”小鼠是如何进行危险信息处理的，还知之甚少。加州理工学院神经科学系教授Markus Meister就挑起了这一历史重任。
Markus Meister
Markus本人有着物理和工程学背景，他也一直相信，科学的推动需要超前的技术。他在实验室里配备了一个工程车间，实验室里满是各种DIY的仪器设备。这一次，为了研究小鼠会对何种视觉刺激产生逃跑反应，他们开发出了一套专为小鼠设计的“鬼屋”。
在特制的小鼠房间里，天花板被做成了用来放映光刺激的显示器，房间角落放置着一个避难所，同时墙体里埋藏有一个摄像头暗中观察小鼠的行为。
由于不知道“弱视”的小鼠到底能不能对单纯的视觉信息做出防御反应，也不知道触发小鼠逃跑需要的是像寄居蟹一样逼真的实景还是像斑马鱼一样的简单信号，研究人员只能摸着石头过河，尝试尽量多样的光刺激。他们逐渐发现，所有小鼠都会对一种简单的图像模式反应激烈——一个逐渐扩大的黑色圆盘。这个看似简单的发现意义可不小：他们成功找到了触发自然状态下小鼠防御行为的视觉刺激模式。这种图案变化，“行话”叫做逼近信号(looming signal)。
当逼近信号开始播放后，大部分小鼠会迅速折返回避难所(flight)：
也有一些的小鼠会被吓到凝固(freeze)：
研究人员进一步发现，只有满足特定参数范围的光刺激（适当的光斑颜色，扩大速度，背景复杂度等等）才会触发该类行为。掐指一算，这些参数范围恰好满足从天而降的鸟类捕食者在地面的投影变化。要知道，这些世世代代生活在实验室的小鼠，在此之前从未见过真正的捕食者，可见这一行为机制深藏在基因中，而不需要后天学习。
Markus早年曾经在视网膜中发现了一种偏好类似“逼近信号”的神经元，这一次的发现给了他们一个意外之喜，这说明小鼠中处理逼近信号的脑区与视网膜会有非常密切的联系，他们想要寻找的脑区应该就在视网膜的直接下游。而最可能符合这一要求的，是一个叫做上丘(superior colliculus)的脑区。
上丘是中脑里一个古老的视觉通路，它不仅直接从视网膜接收视觉输入，还在同一区域还实现了从纯感觉到纯运动信号的“本地转码”。许多其他物种的的研究中也证实了上丘会是防御行为中处理信息输入并指挥行为输出的枢纽。接下来，实验室的研究人员开始设计实验验证上丘在防御行为中的作用。
他们持续给头部固定的小鼠播放逼近信号，通过遗传标记技术，确定了上丘表层里的确存在一群对逼近信号特异反应的神经元。紧接着，他们把一种基因突变导致的大脑皮层缺失小鼠（还保留着上丘的“脑残鼠”）放进之前同样的小屋里，发现“脑残鼠”毫不逊色地完成了同样的动作。这进一步证实了大脑皮层在这一行为中的不必要性和上丘在该行为中的充分性。
“脑残”鼠示意图
确认过眼神，上丘就是负责视觉诱导的防御行为的主要脑区，这就像找到了搜寻幕后凶手的舞台，接下来，就可以利用病毒逆行追踪(retrograde virus tracing)等方法，找到从视网膜、到上丘、再到下游的运动脑区，这一整条信息传输的漫长环路了。
当然，逼近信号也可能只是众多视觉危险信号中的其中一种；不仅如此，小鼠可能还拥有处理更高级危险信号的大脑皮层环路来负责逃跑行为，例如专门对概念“猫”反应的模块。而也有可能，我们已经一招致命，在小鼠模糊的世界里，逼近信号就是它们所感知到的危险信号的最强烈特征。
为什么许多神经科学家会热衷于研究视觉呢？这要从上世纪五十年代剑桥大学三一学院的Horace Barlow教授的一篇讲述青蛙视网膜中“Bug Detector”（昆虫探测）细胞的论文说起了。
直至20世纪初，人们对神经系统的认知还十分有限，当时的大多数科学家相信，神经系统只是把外界信号传递给体内某个灵魂中心的媒介，是这个未知的中心控制着神经信号的流动。而剑桥大学里一位年轻的教授，从事青蛙视觉研究的Horace，则对这种信仰将信将疑。
一天，他偶然间发现了青蛙视网膜中有一类只对平行移动黑点反应的节细胞，紧接着他把同样的刺激直接展示给活体青蛙，青蛙每每都会转向这个黑点并开始持续地跳跃和撕捕等捕食行为。
Horace激动地将这个发现公之于众，科学家们这才渐渐相信，小小的神经元有能力完成远比想象复杂的功能，他们身处设计精良的环路之中，有各自的触发特征，直接控制行为。是神经元间的连接和信息流动，编码了我们的行为和思想，而不是一个更高级的灵魂在指挥着这一切。
看看别人家蛙！论文都发了！
Horace的研究也一不小心带动了用视网膜来研究神经网络的浪潮。许多神经网络模型的基本框架，比如著名的线性非线性泊松(linear-Nonlinear-Poisson, LNP)模型，都在接下来的几十年间逐一建立起来。
让我们回到本文的主角Markus教授，90年代，刚刚踏入神经科学领域的Markus[2]也选择了以视网膜为载体来研究神经系统。早年他借助自己改进的多电极阵列(Multielectrode Array)及其分析算法，证实了视网膜波(retina wave)[3]的存在及其机理而名声小噪，同时也将人们对神经网络的研究模式，从局限于单个细胞推向了多通道并行计算。
在哈佛大学任职期间，Markus继续开疆拓土，完美解释了视网膜中包括适应（在光强、对比度等不同的环境下如何保持对物体同样的感知）, 差速运动（通过分析物体和背景的相对运动分离出需要关注的前景）, 预期（提前感知物体的运动轨迹）等在内的诸多神经网络模块的运作机制，奠定了一系列视网膜神经环路的构造原理。
Markus像是神经科学界的“机械论”者，他用反向工程的手段，来“像理解电路一样理解神经网络”。这就像物理学家费曼曾说过的：我不能创造的，我也不能理解。
同时，他也更多地探讨了神经系统信息编码的理论，一次次推进了人们对神经网络功能的认知。
2010年，Markus以一篇集大成的综述，eye smarter than scientist believe，总结了他近20年来的视网膜研究成果。此后不久，Markus离开波士顿举家搬迁到Caltech，同时也将他的“魔爪”伸向了大脑更深处的脑区，比如前文提到的上丘。
“东有方舟子，西有马库斯”。和方舟子一样，Markus先生喜欢在业余时间找一些他认为科学上站不住脚的文章或观点，拿来批判一番。来感受一下Markus先生的犀利驳论：
Markus指出Andreas Keller（洛克菲勒大学教授）关于嗅觉编码理论的文章出现了数学方法的误用。(On the dimensionality of odor space，Meister, eLife, 2015)
Markus指出谢灿/张生家，Jeffrey Friedman（洛克菲勒大学霍华德休斯研究员），Ali Guler（弗吉尼亚大学教授）等的磁遗传学相关研究的假想机制不符合基本的物理定律。(Physical limits to magnetogenetics，Meister, eLife, 2016)
每当学术界有人想搞个“大新闻”，总有Markus凭借一双法眼，一针见血地指出其中破绽。然而每次写篇批判文还要投稿审稿实在有些繁琐，最近Markus不仅开通了自己的个人博客，还在科学家们的“朋友圈”–Twitter上注册了账号。前不久他就在Twitter公开下注1000美元，反对哥伦比亚大学教授“采样定理已死”的论断。（可惜一直无人应战。）
据知情人士透露，Markus先生曾在组会上说，他认为学习一个新领域最好的方式，就是找一篇文章来批判一番。所以鄙校学生，无论何种专业，无一不严谨科研，锤炼思路，惶恐一日会上了Markus的黑名单。
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铁面执法，秉公办案的马库斯
注：
[1] 上丘：在非哺乳类脊椎动物中叫做视顶盖 (optic tectum),是中脑的主要部分,也是大脑的主要视觉处理器。在哺乳动物中，大部分工作转由视觉皮层完成的，顶盖负责初步的视觉处理，并控制眼动和部分注意力分配。
[2] Markus早在上世纪80年代就开启了在海外进行本科毕业设计的风潮，与常人不同的是，Markus没有回德国毕业，而是直接留在了加州理工攻读PhD，以至于他到现在也没有本科学历。博士期间Markus师从Howard C. Berg（现任哈佛大学罗兰研究所教授，著有Random Walks in Biology等），发表了一系列有关鞭毛动力学的研究论文。
[3] Retina wave:视网膜波, 是发育中的视网膜自发发放动作电位，并以波状方式传播的现象。
相关文献：
[1] M Yilmaz, M Meister. Rapid innate defensive responses of mice to looming visual stimuli[J]. Current Biology 23 (20), 2011-2015.
[2] T Gollisch, M Meister. Eye smarter than scientists believed: neural computations in circuits of the retina[J]. Neuron 65 (2), 150-164.
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