从Illumina到启函——海归创业，寻找生命密码的不同解法 | Biotech Outlook

Y：我觉得首先也是一个时代背景吧，像我是独生子女，父母也更愿意生活在国内，所以我觉得我迟早会回国的，这是前提。那要不要回国就变成了我什么时候回国的问题。

最初我给自己的打算是在美国找一家大公司工作2到3年再回国，因为我觉得在职业生涯刚开始的时候去看看大公司是怎样运营的还是非常重要的。后来决定回国，主要是因为一个机遇。有一个在Illumina算是资历很老的华人员工决定回国去创业，当时就找到我问我有没有兴趣。这个同事在Illumina才十几二十个人的时候就已经在了，和许多Illumina管理层都很熟悉，而我们创业的方向又是使用Illumina的产品进行医疗检测上的应用，因此回国创业这件事也得到了Illumina的支持（一直到现在也保持着非常好的合作关系）。

除了CEO很靠谱外，技术也非常有前景。我们想做的在当时是一个很新的想法——用二代测序来检测血浆游离的肿瘤DNA(ctDNA: circulating tumor DNA)。在当时有一个已经比较成功的技术，叫做无创产前诊断NIPT，是通过检测母亲外周血里面游离的胎儿DNA的方法来判断胎儿是不是有遗传性疾病。而我们想做的技术原理上是类似的：一个人得了癌症，肿瘤细胞也可能会把DNA释放到血液里面，而我们只需要通过检测血液中有没有肿瘤来源的DNA就可以做到癌症的早期发现。

ctDNA用于癌症诊断原理 (来源：Blood base analysis of cancer,     http://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/4/6/650)

综合考虑后，我觉得这是一个很好的机会。不是这个机会的话，我应该会在Illumina工作久一点，才考虑回国的事情。嗯差不多就是这样一个心路历程。

问：一开始在新公司感觉怎么样？在国内创业和美国比有什么区别？

Y：我觉得国内好的地方可能还是文化相通吧，你能更好的理解很多事情的逻辑。在国外你跟人家社交的时候，在语言或者文化上很难很深入地融入；但在国内不一样，可以天南海北地聊，大家有一个共同的一个文化基础，交流起来就更加轻松。另外就是国内相对来说资金投入还是挺多的，政府或者是社会资本的热情非常高，会有很多的投资机会。

但我觉得在国内不适应的地方是国内的企业需要与地方政府之间保持紧密的联系，因此所有东西都有非常复杂的审核和验收的流程，还会涉及到复杂的人际关系，所以最好找一个人负责政府公关，否则会花费很大的精力。我们CEO当时就找了一个人来负责公司的整体运营，职责类似于实验室里看到的lab manager。不管是跟政府打交道，跟施工方打交道，或者甚至办公室的打印机坏了，他都能帮忙。

问：您感觉国内基因测序的相关应用行业现状如何？

Y：2015年底我回国的时候，其实整个行业才刚刚兴起，大家开始尝试用血浆游离DNA（cell free DNA，不仅仅是来自肿瘤组织的DNA）来做一些东西。比如刚才提到的无创产前诊断，刚刚开始成熟。大家也开始把目光转向用类似的检测方法去检测肿瘤或者其他的一些慢性病、或是器官移植排异这类会涉及到慢性细胞死亡的一些疾病。当时国内一些老牌的测序公司，比如说贝瑞和康，和华大基因也开始在做，但因为他们业务重心主要还是在产前诊断这边，所以肿瘤方面的项目开展的不是特别快。

国内当时还有另外两三家做ctDNA的公司，一个叫燃石医学，一个叫鹍远基因，还有就是我们当时创立的基准医疗。我们开始用高通量测序的方法来检测ctDNA，这件事技术难度在当时是相当高的，即使到现在也不是那么容易。

在癌症检测方面，最早大家做的比较多的是晚期肿瘤的用药诊断。比如说一个病人已经是晚期了，那他血液里面的肿瘤DNA的含量可能已经非常高了，这时候我们就可以不用做穿刺取样，抽一管血，就可以去诊断这个肿瘤里面带有什么样的突变，市面上有没有可用的靶向药物（专门针对这些突变的靶向性药物）等等。这样就避免了穿刺带来的可能的副作用甚至是生命危险。

目前大家努力的方向主要有两个。一个是做到肿瘤的早期诊断。早期肿瘤释放到血液中的ctDNA片段数目非常稀少，目前液体活检技术还达不到足够的灵敏度，这也是大家都在要解决的主要问题。希望在未来可以真正做到在极早期发现肿瘤，达到一个预防的效果。

另一个努力方向是，我们不仅能够发现患者有没有癌症，而且还能找到病灶在哪里。这通过简单的基因突变检测是很难做到的，因为很多不同组织部位的细胞都可以产生相同的突变，并不能告诉你哪里的细胞突变了。比如说我抽一管血，发现这个人有一个p53基因的突变，可能得了肿瘤。然后他就慌了，我去查哪里呢？所以我们当时希望，即使还没办法知道具体在哪里，至少能缩小一些检查范围。当时基准医疗就尝试利用DNA表观遗传学修饰的信息来解决这个问题，肿瘤细胞的表观遗传学修饰状态，其实和它的组织来源是相关的。他从哪个组织来就很可能带有组织特异的表观遗传学印记，其中就包括甲基化的标签。我们可以通过检测血液里面这些DNA甲基化的状况，来判断它可能来自哪一些哪种组织，从而给出更加相对精确的判断，这样就可以更有针对性地做检测。

问：您当时在基准医疗做的东西很有前景，您自己也是公司里的核心创始成员，为什么决定又加入一家新的公司？

Y：在我离开基准医疗的时候，我觉得我们当时在实验技术，也就是量化分析的层面，几乎已经做到极致了。对于微量的DNA，我们能够达到接近百分之七八十的建库效率，也就是说基本上每10个DNA分子有8个我们都可以测出来，看到病人的甲基化图谱。我觉得我们已经在实验的层面上基本上没有丢掉什么信息了。

那接下来其实就是一个生物信息学的问题了，一方面我们需要收集大量的数据，另一方面呢我们需要有很好的分析角度和方法，来得到一个好的归类，看这个人有没有某种肿瘤。对我而言，我觉得我能够开发的东西已经在那儿了，而且我们已经把它标准化成了一个产品。如果生物信息分析做好了，接下来就是一个商业化的过程。所以我觉得这个领域前景依然非常好，但是我能够贡献东西已经很少了。

于是，那段时间我开始思考接下来要做什么。我想过去做投资，到投资公司帮别人看项目，我觉得可以学到很多东西，接触很多人，看到不同公司的运营模式。不过正好当时eGenesis和启函生物的创始人团队找到了我。他们公司想做的事情叫异种器官移植，主要用到的就是基因编辑包括CRISPR技术，我在读PhD的时候其实也做了蛮多相关工作的。我觉得这是一个很好的领域，以后应用会非常广泛。所以就决定加入了启函生物。不过异种器官移植能不能在短时间内做成功，这个我其实不知道的，但至少对我个人来说，一方面是可以学到很多东西，另一方面，我觉得如果能够做出来，也是能够造福很多人的。基本上就是跟随自己的内心做自己想做的事情吧。

Y：我觉得最重要的其实是精神准备，你要考虑清楚去业界的原因以及是不是真的适合自己。我当年读本科的时候，“21世纪是生命科学的世纪”还是很热的概念，当时很多优秀的人才都选择了生物领域。一开始大家也都一门心思想要做学术，即使是这样，我们当年的那一级的一百多人，现在还想做教授的可能也只有20%。至少一半多人选择了到业界工作，或者做生物医药的方面的投资等等。还有人转到法律方向，或者是去政府部门等等，但或多或少也都跟生物有一些关系。剩下极少量的人去做了纯粹的金融行业。这一点我觉得现在国内和国外都一样，业界的工作是越来越多的。这个也跟整个生物领域发展的时代的背景有关系，学界的资金越来越紧张，而人们对业界产品的需求也是越来越大的，最终都是围绕人自身的问题，衣食住行绝大部分还是和生物相关的。所以长远来说，我还是很看好这个领域的，只不过现在的分配机制不是特别合理而已。

而且道路选择的问题每个人的原因和答案都不一样，不能一概而论。但一定要细想清楚。然后如果你确定想要去业界，你可能需要开始接触一些业界的人士，参加一些业界的活动，很多学校或地区都有相应的组织，可以通过他们看看业内大家都在做什么，大概想一下自己可能想做什么方向。长时间只呆在学校里面慢慢就会局限在自己研究的领域，真正走出去会发现大家关心的东西可能很不一样。

对于想在国内工作或者创业的同学来说，我建议不要PhD毕业就马上工作。最好先去做两年博士后，在美国或者国内都可以。因为国内现在有很多的人才认定，引进补贴啊，都要求有博士后工作经历，可以留在你PhD的实验室再做两年的博后，这个跟美国很不一样。美国学界认为你毕业之后，最好是去别的实验室，这样子你才能够有一个更多样的体验，但国内就比较推崇精专吧。博士后也不见得一定要在学界，在业界也是有PhD职位的，很多大药厂或者是NEB这样的大公司，也是有博后的，我觉得都是不错的，真的是一个过来人的建议，那两年是不算浪费的。

离开学校之后，我觉得最好能够一开始在美国能找到一家大公司的职位，在那里工作1到2年。看看一个巨型的机器，是怎么样有条不紊地运作起来，各个部门人员之间是如何有效的组织起来的。这其实还是很重要的，跟在学校里面能接触到的知识非常不同。

如果决定要去start-up的话，要看一下公司里有没有一个人负责做运营。如果全部都是刚毕业的PhD会很困难，至少要有一个懂怎么样运作公司的人跟你们一起来做，一堆科学家是很难把事情做好的。因为需要有人来，一是润滑各个部门，二是对内对外解决各种棘手的问题。