撰文 | 丁霄哲 袁萌 宁佳
编辑 | 陈欣泓 石悦琳
编者按
这是一个充满不安的世界。截至2020年4月15日，新冠疫情在全球的传播已经造成200万人感染，13万人死亡，成为近一个世纪以来对全球冲击最大的传染病之一。这次灾难的彻底终结，或许有赖于开发出能够为健康人群提供有效保护的疫苗。而从疫情之初起，就有许多相关领域的科学家为这一目标夜以继日地奋斗在实验室。
作为科考夫瞭望第三季回归的开篇，我们将介绍一项有关新冠疫苗研发的最新进展。在这项工作中，研究者们通过结构生物学手段，首次揭示了一种人体中和抗体与新冠病毒表面蛋白结合的机理，为新冠疫苗的设计提供了可借鉴的信息。以袁萌博士为第一作者的相关研究于本月发表在《科学》杂志上[1]。
为了理解新冠病毒是怎样进入人体细胞的，在过去的几个月，来自西湖大学、清华大学、以及美国明尼苏达大学的科学家分别对病毒表面蛋白与人的细胞受体的相互作用，进行了细致的研究[2-4]。这些研究在为药物开发带来宝贵信息的同时，也为新冠疫苗的研发带来了一则不太好的消息——通过比较，科学家们发现新冠病毒结合受体的位点和方式都与SARS病毒很不一样。也就是说，新冠病毒与SARS病毒这两个罪犯，虽然出自同一“黑帮”，但它们在人体中为非作歹时用的手段却大相径庭。
为什么说这是”不太好的消息“呢？因为这意味着，我们的免疫系统可能很难找到同一个弱点来将这一”黑帮“统统击破。一种可能的糟糕局面是，即使这一次人类经过漫长而艰辛的努力开发出一款应对新冠的疫苗、教会免疫系统应对新冠的本事，下一次，当这个反复惹事的病毒“黑帮”里又冒出个“超新冠“、”最新冠“时，我们的免疫系统还是会束手就擒。这种局面对人类社会显然是一个噩梦。要避免这种情况，我们就需要一款广谱型的疫苗——它能让免疫系统举一反三地应对所有来自这个”黑帮“的病毒。而这就要求科学家们找到整个病毒”黑帮“共有的弱点所在。
SARS病毒和新冠病毒虽然长得很像，但为非作歹的手段却大不相同，这为广谱疫苗的设计带来了困难（图片来源: 西游记）
幸运的是，通过对以往的SARS/MERS感染康复者体内的“中和抗体”进行系统筛查，科学家们发现了一个编号为CR3022的单克隆抗体——它除了能结合2003年的SARS冠状病毒、也可以与这次爆发的新冠病毒交叉反应。CR3022抗体就好比是一位掌握了同时克制SARS病毒和新冠病毒的秘密的世外高人。如果我们向这位世外高人请教、研究清楚它是怎样对付冠状病毒的，我们或许就能找到这个冠状病毒“黑帮”共有的软肋。有了这个信息之后，科学家们就可能设计出专门针对同一位点的疫苗，让健康人的免疫系统都能学到其中要义、建立起有效的防御。
在4月3日发表的这项研究中，研究者通过对已有的SARS病人产生的中和抗体CR3022和SARS-CoV-2的表面蛋白共结晶，第一次以接近原子尺度的分辨率展示了人类抗体与新冠状病毒相互作用。这项研究的一个重要发现是，CR3022抗体结合两种冠状病毒的位点高度相似（仅有4个氨基酸的区别）。
下图中，6个橙色和黄色的环显示的是CR3022抗体的6个”互补决定区“，也就是抗体结合病毒的”抓手“。而图中凹凸不平的表面则是病毒表面蛋白的一部分，其中天蓝色所示区域是新冠病毒和SARS病毒完全相同的部分，而绿色为两种病毒有所区别的部分。可以看到，这个抗体的结合的区域几乎都是两种病毒所共有的“保守”区域。可能是因为这个部分对于病毒非常重要，所以它在进化史上没有发生突变——换句话说，这个位点可能就是这整个冠状病毒“黑帮”所共有的薄弱点。这个位点的发现，给我们带来了开发广谱疫苗的机会。
CR3022抗体结合SARS病毒和新冠病毒的同一位点（图片来源: 参考文献1）
需要注意的是，文中提到的CR3022抗体尚不能作为治疗药。尽管这种抗体可以杀死SARS病毒，也能够在同一位点结合新冠病毒，但它并不能在体外直接杀死新冠病毒。研究人员猜测这可能是因为该抗体与新冠病毒的结合强度不足（相比起结合SARS病毒弱100倍）——也就是说，这位“世外高人”对新冠病毒虽然也能直击要害、但用力不足以”致命“。因此，在这个位点上，从治疗药物开发的角度，科学家们还需要找到结合能力更强的抗体。
总结一下，通过这项研究，研究者们理解了一个人体冠状病毒中和抗体的工作机制，并找到了新冠病毒与SARS病毒共有的一个可能的薄弱点。我们期待这项研究能为新冠疫苗设计提供有效信息、加快广谱疫苗问世的步伐。
写在文末
科考夫希望，在这纷扰和不安之中，科学的前行能为大家带来些信心和勇气。
参考文献：
[1] Yuan, M., Wu, N.C., Zhu, X., Lee, C.C.D., So, R.T., Lv, H., Mok, C.K. and Wilson, I.A., 2020. A highly conserved cryptic epitope in the receptor-binding domains of SARS-CoV-2 and SARS-CoV. Science.
[2] Yan, R., Zhang, Y., Li, Y., Xia, L., Guo, Y. and Zhou, Q., 2020. Structural basis for the recognition of SARS-CoV-2 by full-length human ACE2. Science.
[3] Lan, J., Ge, J., Yu, J., Shan, S., Zhou, H., Fan, S., Zhang, Q., Shi, X., Wang, Q., Zhang, L. and Wang, X., 2020. Structure of the SARS-CoV-2 spike receptor-binding domain bound to the ACE2 receptor. Nature.
[4] Shang, J., Ye, G., Shi, K., Wan, Y., Luo, C., Aihara, H., Geng, Q., Auerbach, A. and Li, F., 2020. Structural basis of receptor recognition by SARS-CoV-2. Nature.
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