硕“果”累累一百年

今天是2019年5月11日，《科考夫瞭望》公众号创办一周年。过去一年中，我们探索了加州理工学院19位资深科学家开展的有趣的生命科学基础研究，采访了12个酷炫的生物科技初创企业，带来了30余篇精心打造的原创文章。
《科考夫瞭望》诞生于加州理工，而加州理工生命科学研究的开端则离不开现代遗传学之父摩尔根和他的果蝇。因此，在《科考夫瞭望》一岁生日之际，我们为大家带来了一篇有趣的短文，回顾加州理工的几代科学家们是如何与这小小的果蝇一起，揭示了生命的一个又一个大奥秘，共同走过了硕“果”累累的一个世纪。

撰文 | Lorinda Dajose

编译 | 科考夫团队

图片：加州理工学院校友Floris van Breugel

星期四，黎明前几小时，温暖浓郁的焦糖和面包的气味飘满了加州理工学院丘奇实验楼的地下二层。

这香气来自角落里的一个小厨房，那里有一大桶粘稠的金色液体正在冒着泡泡。加州理工学院的实验员欧若拉(Aurora Ruiz Sandoval)正凝视着这种混合物。在过去的31年中，她每周至少会准备两次这种混合物。从香气来判断，你可能以为她正在为饥饿的研究生制作某种糕点。但这些食物其实是要喂给黑腹果蝇（学名Drosophila melanogaster）的——这些果蝇是楼上加州理工科学家们科学研究的好伙伴。

对于欧若拉来说，这是相当轻松的一天：加州理工学院的科学家们只向她订取了3,650瓶食物。而在通常，她在一天需要生产六千到七千个小瓶来喂养校园里的数十万只果蝇。

对于大多数人来说，“喂养”果蝇一般纯属偶然——灶台上的一些被遗忘的食物就会召唤那些微小的不速之客来到厨房。但在实验室中，果蝇们却被鼓励繁殖，以便研究人员在它们小小的身体中揭示无穷的生物奥秘。

在过去的近一百年中，果蝇已经被用于校园里的数十个实验室，成为了研究大脑、行为、发育生物学、飞行力学、遗传学等的模型。只有3毫米长的圆形棕色的身体和鲜艳的红色眼睛，都让人无法把它们跟我们自己联系起来。但正是果蝇的这种“简单”使得它们成为一种强大的模型生物。一方面，它们很容易繁殖：只需将雄性和雌性果蝇放入试管中，10天后就能产生新的果蝇。果蝇的DNA序列由大约15,000个基因组成，而所有基因都经过充分研究和描述。最重要的是，通过一个世纪以来对果蝇的研究（其中有许多由加州理工学院的研究人员），科学家们已经发展了无数用于果蝇的遗传工具，从而能够精确操纵个体果蝇基因组。模式生物的诞生

黑腹果蝇与人类的关系始于人类迁出非洲。大约在那时，人类开始通过发酵谷物和水果来酿造啤酒和葡萄酒，从而间接培养了大量酵母——果蝇最爱的美食。很快，在地球上的各个角落，只要有推杯换盏喝着美酒的人类，就会有大快朵颐吃着酵母的果蝇。

大概谁也没有想到，几千年后，果蝇通过将自己的身体贡献给科学而“偿还”了人类的馈赠。在20世纪初，一位名叫摩尔根(Thomas Hunt Morgan)的生物学家试图寻找一种方便的模型来研究遗传学和发育生物学。他很快意识到，基本没有什么可以比黑腹果蝇这种用一点捣碎的香蕉和一个牛奶瓶就能养起来的小虫子更方便的模式生物了。这造就了现代遗传学的诞生，也开启了一段漫长而硕“果”累累的合作。

摩尔根在1928年加入加州理工学院，并在科考夫楼（Kerckhoff）建立了这所学校的生物系。他的实验室利用这些果蝇来研究基因遗传的基本原理。他曾经观察到他的一只雄性果蝇有白色眼睛而不是通常的那种鲜红的眼睛，并对于这种特征如何传递给后代感到好奇。摩尔根进行了一系列的育种实验。他发现，果蝇的眼睛颜色与其X染色体相关。因此，他意识到，一只雄性蝇（有一条X染色体和一条Y染色体）必须从母亲那里获得X染色体并继承白眼性状。他进而推断，如果这个白眼的遗传特征与染色体这种物理实体是连锁的，那么其他的其他遗传特征也可能是这样的。由于他发现了遗传特征与染色体的相关性，摩尔根于1933年被授予诺贝尔生理学或医学奖。摩尔根对果蝇眼睛颜色的研究为日后了解遗传性X染色体相关疾病（如血友病）奠定了基础，果蝇也日渐成为遗传学领域的一个崭新而强大的模式生物。

现代遗传学之父摩尔根，1928年建立了加州理工学院生物系基因与行为

很快，Caltech成为了果蝇研究的中心。1960年，Caltech遗传学家路易斯（Ed Lewis ，曾是Caltech的博士生，摩尔根的徒孙）在年刊Drosophila Information Service上发表了一篇文章，详细介绍了经他改良的果蝇食物配方。配方的原料都是厨房里唾手可得的食材，但却能显著缩短果蝇的妊娠周期、增加繁殖数量。

1988年，Lewis路易斯聘请欧若拉来到Caltech，负责果蝇食物的调配。“直到今天，食物的配方也没有什么大的变化”欧若拉说。追随着师爷摩尔根的诺奖足迹，路易斯也于1995年因“关于早期胚胎发育的遗传控制的发现”而获诺贝尔生理学或医学奖。这项工作聚焦在果蝇的同源异型基因上，这些基因控制着胚胎中的各处细胞如何分裂分化，走向各自的“归宿”，例如，眼睛、腿、翅膀等器官如何在正确的地方长成正确的形状。

在随后的60年代末，生物学家本泽（Seymour Benzer）入职了Caltech。本泽两个女儿迥然不同的性格让他对基因和行为的关系产生了浓厚的兴趣。若干年后，本泽的实验室里已经拥有了数十种突变的果蝇品系，这些单个或多个基因被破坏的果蝇行为各异，向人们展现了遗传学的强大力量。这其中有周期型突变体，这些果蝇的昼夜节律变得与同伴们不同；有猝死型(drop-dead)突变体，这些果蝇总是会莫名其妙地突然死去；还有愚钝型(dunce)突变体，这些果蝇总是学不会躲避危险…

“将果蝇作为模式生物来研究基因对行为的影响大有前景，至少，挺有意思的。”本泽在1971年写到。

生物学家Seymour Benzer在60年代后期加入加州理工学院。他的办公室里有一个超大的（彩色）果蝇模型。窥探大脑的奥秘

今天，加州理工学院的大部分果蝇研究都集中在它们小小的大脑，目的是通过它们了解神经科学的基本运作原理。在本泽的工作基础上，几个实验室正在研究由不同基因编码的神经回路如何调控行为。果蝇大脑是进行这种探索的理想选择。与人类的大脑不同，果蝇的大脑神经连接可塑性比较低、通常主要由基因调控，更类似于“固线连接”，这使得不同果蝇大脑之间的差异性较低。

神经科学家Elizabeth Hong利用双光子显微镜进行果蝇大脑的深层钙成像

例如，加州理工学院的神经科学家洪（Elizabeth Hong）研究气味和嗅觉如何在果蝇大脑中编码，她说： “像我们这样的灵长类动物往往是非常依赖视觉的动物，但动物世界中的绝大多数成员依赖像嗅觉这样的化学感官来与环境互动”。

在嗅觉领域，目前的核心挑战是了解大脑如何排列与编码复杂的气味分子，无论是腐烂水果上生长的酵母的诱人香味还是让人警惕的天敌气味。果蝇是研究这种复杂系统的理想模型，因为它们的大脑只有大约50种独特的气味受体（神经元上的识别气味的分子检测器）。洪和她的团队使用前人为果蝇开发的多种遗传工具改造了果蝇嗅觉系统的各个部分，使这些神经元会在激活时“发光”。随后他们使用激光显微镜对深层脑组织进行成像，记录它们在各种气味出现时在时间与空间两个维度上的激活模式。

果蝇也可以用来了解各种动物行为的神经基础。生物学家安德森（David Anderson）在他的实验室中使用果蝇来研究大脑如何编码各类行为与情绪，比如侵略性行为、兴奋、压力和饥饿等。

最近，安德森实验室在果蝇大脑中发现了“示威”行为是由三个神经元协同调控的。“示威”行为是雄性果蝇在面对同性挑战者时表现出的一种特定的行为组合。在进行“示威”时，果蝇会最大程度展开自己的翅膀，快速向前冲锋，并不断重新调整方向从而使自己能够正面面对入侵者。

安德森说：“这种威胁性的行为遍布整个动物王国，从果蝇到蜥蜴，再到酒吧里充满攻击性的醉汉。因此，我们人类自己的大脑中也极有可能有一组类似的神经元在调控这种行为，而果蝇是我们了解这类行为的一个绝妙起点。”

尽管研究人员已经可以精确测定个体神经元和神经环路的活动，但要了解信息在大脑中如何传递，我们还需要对整个大脑的神经连接有更全局的认识。因此，加州理工学院的科学家团队目前正在努力创建一个包含全部十万个细胞的果蝇神经连接网络图。

为了推进该项目，神经生物学家罗伊斯(Carlos Lois)最近开发了一种被称为TRACT（TRAnsneuronal Control of Transcription）的技术，使科学家能够在活果蝇中实时观察神经元之间信息流。他们改造了果蝇的神经元，使得它们在发送信号时产生一种荧光蛋白。同时，任何接收信号的神经元将产生另一种不同颜色的荧光蛋白。通过使用这种技术，研究人员可以通过观察不同的荧光表达模式来绘制神经之间的连接，从而能够进一步观察在果蝇的不同生长阶段和行为模式下这些连接是如何随时间变化。罗伊斯说，TRACT技术既可用于研究大脑中的不同神经环路是如何在特定疾病中发生变化，也可以监测这些神经环路是如何随着年龄增长而逐渐凋零。

用TRACT技术标记的果蝇嗅觉神经元与下游神经元之间的连接

罗伊斯与洪以及另一位加州理工生物学家辛恩（Kai Zinn）合作完成了这个项目，辛恩的实验室使用果蝇来研究基因对于神经连接的调控。辛恩说：“在哺乳动物中，大脑有一个由基因决定的初始框架，然后随着时间的推移，整个系统会随着个体的不同经历发生许多复杂的变化。与之不同，果蝇的神经连接在一生中并不会有很大变化，这使得它们成为帮助我们理解神经元的’内在’属性对神经突触连接影响的的有力武器。”发育，飞行和微生物组

当然，加州理工的果蝇研究不仅限于它们的大脑。发育生物学家斯塔索普洛斯（Angelike Stathopoulos）研究的是细胞还未长成的，整个看上去还只是一小团细胞核的果蝇胚胎。在短短几小时内，精心编排的细胞分化程序将被启动，从这一小团细胞核开始塑造出果蝇的身体。斯塔索普洛斯的研究小组研究基因如何触发和指挥这一发育过程，以及这些基因如何通过“基因调控网络”共同工作。

迪金森（Michael Dickinson）教授则认为果蝇不仅仅是研究人类的简化模型，相反，它们是生物飞行力学的效率典范，就像如果你想研究跑步的动力学，那么猎豹将会是最佳选择。迪金森和他的团队搭建了为果蝇量身定做的飞行模拟器，开创了记录飞行中的果蝇大脑细胞信号的新技术。当果蝇在虚拟现实环境中飞行时，研究人员可以使用精细的玻璃电极记录单个神经元的活动，并使用成像技术观察果蝇大脑特定区域的活动。

“在动物最自然的状态下实时了解其大脑的运作是最好的。”迪金森这样说。

Dickinson实验室中在飞行模拟器中飞行的果蝇

几乎所有动物肠道中都栖息着的菌群，但科学家们还没有完全理解它们是如何影响整个生物体的健康和行为的。微生物学家马兹曼尼亚（Sarkis Mazmanian）及其同事大部分时间都使用小鼠模型来研究肠道微生物组。但是，几年前，马兹曼尼亚的一位研究生检查了果蝇肠道中的微生物群落，并发现果蝇的微生物组不仅可以保持其新陈代谢的顺利运行，还足以影响果蝇的运动。它们发现，被剥夺了微生物群的果蝇即使吃饱了走起路来也会踉踉跄跄，仿佛它们还饿着一样。

“果蝇是一个优秀的模式生物，它可以帮助科学家们们在细胞和分子水平上快速地作出发现，并洞察其机理。”马兹曼尼亚说。 “我们目前正尝试把果蝇中的新发现转化到哺乳动物上来，希望日后可以推动这些发现在人类中的潜在应用。”一以贯之

加州理工学院校园里的果蝇已经成为跨越生物学、工程学和社会科学发现的悠久历史的一部分，这些历史甚至可以追溯到加州理工学院刚建立的时候。

欧若拉在准备果蝇的健康食物时经常能感受到这种独特的历史感以及日常工作的重要性。她说：“你每天过得很忙碌，但是当这些科学家的研究获得认可时，你会感觉非常棒。你会想， ‘这个发现里也有我的一份功劳，是我喂饱了那些果蝇!’”